他汀类调脂药的最新进展主要是降脂功能以外的对临床事件的有益作用，涉及了许多非调脂机制，如改善内皮功能、抗炎症反应、稳定斑块和抑制血栓形成等。

1　他汀类调脂药的抗动脉粥样硬化及稳定粥样斑块作用

　　其机制可能是涉及改善内皮功能、炎症反应、抑制平滑肌细胞增殖及抑制LDL氧化等非调脂机制。

1.1　改善内皮功能　高胆固醇血症和动脉粥样硬化时内皮介导的扩血管作用受损，这主要是由于氧化的LDL可损伤内皮的血管扩张作用，降低内皮产生一氧化氮(NO)，同时也增加NO的降解，并可改变血管平滑肌细胞对血管紧张素Ⅱ 刺激的功能性反应。而采用普伐他汀或洛伐他汀降脂治疗可显著改善冠状动脉粥样硬化患者的内皮功能，这可通过限制乙酰胆碱诱发的血管收缩得到证实。临床研究发现，一些他汀类降脂药通过调节内皮功能，改善冠状动脉血流及扩血管反应，从而能减轻稳定性心绞痛患者的短暂缺血并提高心肌灌注；此外临床研究还观察到，普伐他汀使轻度高血压患者心血管对血管紧张素Ⅱ 和去甲肾上腺素的反应减小。目前认为，他汀类药物能减轻内皮功能不全，改善内皮功能的机制可归于LDL降低和他汀类药物的抗氧化作用。4S和CARE研究也有类似的发现，在这两个研究中，辛伐他汀和普伐他汀降低LDL至不同的水平（分别降低35％和28％），伴随对主要冠脉事件不同程度的影响(分别降低32％、23％)，而对脑卒中和短暂性脑缺血发作，则有相近的影响（分别减少28％、31％）。这些结果都支持他汀类药物通过一种直接的、非LDL介导的效应来改善内皮功能。

1.2　抗炎症反应　近年来对炎症反应在动脉粥样硬化形成中的作用引起了重视。研究发现，动脉粥样硬化形成的早期步骤涉及到单核细胞粘附到内皮下空间。巨噬细胞来源的单核细胞存在清道夫受体，氧化的LDL可被其摄取形成泡沫细胞。巨噬细胞和T淋巴细胞分泌的炎症细胞因子可调节内皮功能、平滑肌增生、胶原降解和血栓形成。在实验模型中，胆固醇水平的降低伴有动脉粥样硬化斑块中炎症细胞的减少。采用氟伐他汀治疗的高脂血症大鼠，白细胞对血小板激活因子和白细胞因子B4的粘附反应明显减弱。临床研究发现，高脂血症患者其单核细胞与内皮细胞的粘附性增加，而这种反应可用洛伐他汀和辛伐他汀减小。

1.3　抑制胆固醇酯在巨噬细胞的堆积　斑块中胆固醇酯的相对含量是一种影响动脉粥样硬化斑块稳定性的重要因素。巨噬泡沫细胞池伸展性差，不吸收传递能量。周边的切应力集中在纤维帽上。斑块中胆固醇酯堆积增多，体积增大，使纤维帽易损，斑块稳定性差。他汀类调脂药至少可通过两条途径抑制胆固醇酯在巨噬细胞的堆积。一条途径是将游离胆固醇限制在磷脂池中，从而减少游离胆固醇与乙酰辅酶A胆固醇乙酰转移酶的结合；另一途径是抑制LDL的内吞，减少胆固醇酯化。研究表明，他汀类药物对巨噬细胞胆固醇蓄积存在一种与剂量相关的抑制作用。

　　除抑制胆固醇酯堆积，减少斑块体积外，近来研究发现他汀类药物还可通过改变脂质核心的生理化学特性而稳定斑块，如将液态胆固醇酯水解为固态胆固醇结晶从而使斑块变硬。

1.4　抑制平滑肌细胞增殖、迁移　平滑肌细胞的增殖、迁移是动脉粥样硬化发病过程的一个重要环节，在动脉粥样硬化的形成过程中，平滑肌细胞由收缩型变成合成型，并迁移至内膜下。合成型的特点是：类似纤维母细胞，含少量肌丝而含大量粗面内质网及高尔基体，可以分泌许多基质加入斑块中。平滑肌细胞本身还可转变成泡沫细胞。近年来研究发现，他汀类调脂药可抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，从而阻滞动脉粥样硬化的发生和进展。在细胞培养实验中，大多数他汀类药物(阿伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀)都能抑制血小板源生长因子和纤维蛋白原诱发的平滑肌细胞增殖及迁移。动物实验也发现，球囊介导的兔颈动脉损伤引起的内膜增生可被他汀类药物抑制。

　　粥样斑块表面覆盖的纤维帽的厚度和强度对于防止斑块破裂，决定斑块稳定性起着至关重要的作用，最近研究认为，他汀类药物可加强纤维帽，稳定斑块。

1.5　抑制LDL氧化及其被巨噬细胞摄取　LDL的氧化是动脉壁泡沫细胞形成过程的一个必须步骤，也是动脉粥样硬化形成的一个必须步骤。氧化的LDL可损害内皮依赖的血管扩张作用、诱发炎症反应、改变血管平滑肌对血管紧张素Ⅱ 的功能性反应，并通过加强纤维蛋白原与血小板的结合及增强全血粘度，而加速动脉粥样硬化血栓的形成。在Kuopip动脉粥样硬化预防研究中观察到，普伐他汀治疗后可使LDL脂蛋白的延迟时间延长(一种衡量抗氧化的测量方法)，增加血浆和LDL中维生素E水平，并提高总的LDL抗氧化能力。短期研究发现，洛伐他汀和辛伐他汀二者均能抑制LDL的氧化及其被巨噬细胞摄取，而血浆抗氧化物(辅酶Q10、维生素E、β－胡萝卜素等)有所下降或没有改变。目前的治疗认为他汀类药物治疗不改变组织中抗氧化物的水平，而是增强血浆中总的抗氧化能力。

2　抑制血栓形成

　　斑块破裂是否会引起急性缺血事件，在某种程度上取决于受损血管壁形成血栓的因素。他汀类药物可通过其对血小板、凝血因子——血液流变学及纤溶的抑制作用影响血栓的形成。

2.1　抑制组织因子　组织因子具有血浆Ⅶ因子和Ⅷa因子细胞受体辅助因子的作用。所以，在外源性凝血通路中它作为一种启动因子而起着举足轻重的作用。亲脂性他汀类药物可通过抑制组织因子生物合成涉及的香叶醇化蛋白，而抑制巨噬细胞组织因子的表达。外源性凝血通路受一种称之为TEPI的色氨酸蛋白酶抑制剂的制约。TEPI与Ⅹa因子结合，这种复合物可通过与组织因子——Ⅶa因子复合物结合而抑制组织因子介导的凝血。研究发现，一些他汀类降脂药在降低胆固醇水平的同时，减少血TEPI起到抑制凝血的作用。

2.2　抑制血小板聚集　血小板聚集是动脉粥样硬化血栓形成的重要步骤。他汀类药物通过改变血小板膜胆固醇的含量来改变膜的流动性，从而减少血小板的聚集。研究发现，辛伐他汀治疗可降低二磷酸腺苷诱导的血小板聚集并减少血栓素的产生，这一作用出现于治疗的4～24周，而降脂的效果在第2周即可见到。在高脂血症患者，普伐他汀能使血小板依赖的血栓素生成正常化，但这一作用不伴有前列腺素生成的改变。此外，普伐他汀还能减少细胞溶质钙和血小板的聚集。对采用阿斯匹林治疗的高胆固醇血症患者，随机给予等效降LDL剂量的普伐他汀或辛伐他汀治疗，普伐他汀能抑制损伤动脉上血小板血栓形成，而采用辛伐他汀治疗的患者未观察到这种现象。提示不同的他汀类药物对组织依赖的血小板聚集有不同的作用。

2.3　对纤维蛋白原和血粘度的影响　纤维蛋白原是凝血因素中唯一确定冠心病和脑卒中的危险因素。血浆粘度升高可通过损害微循环血流、血液－内膜界面的切应力损害、狭窄后再循环区血浆蛋白与内皮相互作用增强以及血栓形成倾向增加而引起动脉粥样硬化。他汀类药物对高胆固醇血症患者纤维蛋白原水平或血粘度影响的研究有不同结果。有研究报道，洛伐他汀治疗时全血粘度增高，而血浆粘度有所下降或没有改变。两项普伐他汀研究发现，全血粘度、血浆粘度均有所下降，而辛伐他汀治疗时全血、血浆、血清粘度均无变化。研究报道，普伐他汀治疗对纤维蛋白原的改变是有益的或中性的，辛伐他汀的改变则是中性的，而阿伐他汀治疗纤维蛋白原水平有不同程度升高。目前尚无有关氟伐他汀对纤维蛋白原影响的研究发表。他汀类药物对纤维蛋白原的不同作用，可能是由于它们对纤维蛋白原调节的细胞因子作用不同所致，研究表明纤维蛋白原基因位点存在差异或存在测量误差亦可能与之有关。总之，有待进一步研究。

2.4　对纤溶平衡的影响　他汀类药物对纤溶平衡影响的研究主要集中在纤溶系统的主要抑制物Lp(a)和PAI－1。PAI－1升高被认为是缺血性心脏病的预测因子。Lp(a)可通过与纤溶酶原竞争与纤溶酶原受体、纤维蛋白原和纤维蛋白的结合而阻碍纤溶酶原的激活，抑制血栓表面纤溶酶的产生。有研究报道，普伐他汀治疗可降低PAI－1水平，促进纤溶。辛伐他汀、阿伐他汀可使PAI－1水平升高，而氟伐他汀治疗对PAl－1的影响是中性的。目前，多数研究发现他汀类药物治疗可使Lp(a)对心血管危险的重要性可因降LDL胆固醇治疗而消减，因此这种Lp(a)水平的升高，对总体心血管危险的意义尚不清楚。

作者：祝家庆 来源：世界最新医学信息文摘